|
|
|
|
|
|
|
|
|
成果名称:
制备药物拉帕替尼以及其类似化合物的新路线
完成单位:
中国科学技术大学技术转移中心0551—3601795
启止时间:
{NS=Define|kssj}年--2012年
所属领域:
医药卫生
成果水平:
国内先进
成果状态:
成熟应用阶段
研究人员
暂无
联系方式
暂无
成果简介

随着人类社会经济的发展和科技的进步,人们对疾病的研究也有了长足的进步。虽然如此,但癌症和肿瘤等疾病仍然是目前人类生命和健康所面临的最大的威胁。解决这个问题最主要的是需要新药物的发现。

药物拉帕替尼(lapatinib)是一种新型的抗肿瘤药, 是一种4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,对乳腺癌有着比较好的治疗效果,它的合成最初由葛兰素史克公司报道,该公司以4-氯-6-碘喹唑啉(3)为起始原料,经过亲核取代反应、Suzuki 偶联反应、还原胺化三个关键步反应合成目标化合物。但这条路线也有一定的缺陷,如大量使用一些对环境有害的试剂,起始原料不易得到,不易衍生类似的化合物等。

文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 4686–4691)也报道了拉帕替尼的合成,该合成路线是从4-硝基邻氯苯酚开始,同时也经过了亲核取代反应、Suzuki 偶联反应等关键步骤,实现了对拉帕替尼的合成,这条路线使用相对昂贵的起始原料,而且在偶联一步的反应条件相对来说比较苛刻。

为了解决上面合成拉帕替尼路线的缺陷,我们结合本实验室的最近几年的研究和相关的文献调研基础上,我们给出了另外一条可以直接应用工业生产的拉帕替尼合成路线。本路线从最简单的起始原料邻氨基本甲酸和邻二氯苯出发,经过十步反应,以一个优于现有合成路线的方法,更高的收率得到目标产物。
 
对于化合物lapatinib片段A的合成我们分别选择用邻二氯苯和间氟苯甲醛做原料,通过硝化,还原,亲核取代三步得到。我们经过条件优化,可以以较好的产率得到片段A。而且克服了文献报道方法中不容易衍生的缺点,从经济角度来说,间氟苯甲醛的价格比间氟苄溴更便宜;另外,邻二氯苯的硝化产率也很高,也可以克服邻氯苯酚上硝基区域选择性差的缺点。

对于片段B的合成我们在较为成熟的工艺上做了进一步的优化,使的反应效率和结果有了更好的改善和提高。

结合我们实验室之前报道的工作,我们利用非均相催化剂去连接片段B和片段C,通过条件优化,能够得到更好的结果。这个过程一方面可以节省成本,因为非均相催化剂可以回收反复的利用。另一方面非均相催化剂是一种绿色催化剂,由于金属离子在药物中有很严格的限制,我们的方法可以避免产物或药物中残留的金属离子。
最后,我们采用新路线比较容易的合成了lapatinib的类似物,如合成化合物1和2。这对进一步优化出活性更好的药物提供了一个基础,特别是该路线中的所有步骤只涉及到加热和萃取,特别适用于工业生产。这条路线属于化工医学合成技术领域。

通 知 通 告